股票配资什么意思如移植胰岛存活时间和肝门静脉输注风险等【2-5】

撰文 | 风

I型（type 1 diabetes mellitus， T1DM ）是自身免疫攻击 β 细胞引起胰岛素不足介导的糖代谢紊乱。临床胰岛移植（clinical islet transplantation， CIT ）是目前不依赖胰岛素治疗T1DM富有前景的方法（）。2023年，FDA批准首个CellTrans公司开发的CIT治疗产品-Lantidra【1】，但也面临多个挑战，如移植胰岛存活时间和肝门静脉输注风险等【2-5】。皮下是另一个胰岛移植的安全部位，但也存在缺氧和炎症等问题。研究显示胰岛移植前预处理可以增加移植成功率【6,7】。目前，CIA方案中人胰岛移植前在体外培养48小时，可能为胰岛预处理提供时间窗口【8】。因此，寻找合理有效的胰岛预处理刺激方案可以为CIA提供新的技术支持以增加成功率。

202 5 年 6 月 24 日，美国康奈尔大学威尔医学院陈水冰团队在Cell Stem Cell上发表了题为 ChemPerturb-seq screen identifies a small molecule cocktail enhancing human beta cell survival after subcutaneous transplantation 的研究文章。该研究通过单细胞测序联合ChemPerturb-seq方法筛选促进胰岛皮下移植存活的小分子组合，并开发基于AI的开放性数据访问网站ChemPerturb-seq提供数据检索分析。

首先，作者在体外使用ChemPerturb-seq联合scRNA-seq技术检测人胰岛 β 细胞EndoC-betaH1对46种小分子的反应，包括激素、自身活性物质和生长因子等。分析发现组胺（histamine）和抗苗勒氏管激素（AMH）上调PDX1表达；卵泡刺激素（FSH）上调MAFA和ISL1表达；胰岛素、亲吻素（kisspeptin）和促脂素（lipotropin）促进 β 细胞增殖；胰高血糖素则抑制HIPPO信号。紧接着，作者直接在体内使用ChemPerturb-seq联合scRNA-seq和慢病毒介导barcode标记技术筛选上述小分子预处理对胰岛皮下移植（移植入NSG小鼠）的作用。两轮筛选发现胰岛素生长因子1（insulin growth factor-1， IGF1 ）、甲状旁腺激素（parathyroid hormone， PTH ）、 β -促脂素（beta-lipotropin， LPT ）和前列腺素E2（prostaglandin E2， PEG2 ）是效果最明显的4种小分子物质，且预处理48小时优于预处理96小时。随后，组合实验发现LPT（0.01 μ M）、IGF1（1 μ g/ml）和PEG2（10 μ M）构成的LIP组合的预处理效果最好。总之，这些结果筛选到 LIP小分子组合可以促进人胰岛 β 细胞皮下移植的存活。进一步实验发现LIP在雌鼠皮下移植后降低 β 细胞凋亡并维持 β 细胞谱系和胰岛素分泌功能。有意思的是，LIP在雄鼠皮下移植中没有类似的保护表型，显示出其性别差异。直接使用人胰岛移植得到相同的数据。这些结果表明 LIP预处理促进胰岛 β 细胞在雌性小鼠皮下移植的存活和功能。

随后，团队进一步研究LIP保护的作用机制。测序鉴定的主要差异基因分析发现， IGF1 上调HMGCR（胆固醇合成）、DDB2和XPA（核苷酸切除修复）、OGG1和UNG（碱基切除修复）、GGPS1（香叶基香叶基二磷酸合酶1）以及RRM1（嘧啶脱氧核糖核苷酸从头合成）； LPT 则上调BUB1 (有丝分裂调节)、PLK1和AURKA (Polo样激酶的有丝分裂作用) 以及DROSHA（microRNA合成）； PGE2 上调RHOA、RAC1和CDC42（Rho家族GTP酶）、PDXK（吡哆醛激酶）、DDB2和XPA 、ESR1（雌激素受体信号）以及ACOX1 （脂肪酸 β 氧化）。CRISPR-Cas敲除技术进一步确认RAC1、RHOA、PLK1、DROSHA和UNG参与调节的Rho家族GTP酶、有丝分裂和碱基修复活动对于LIP介导的 β 细胞皮下移植存活至关重要。相应地过表达RAC1、PLK1和UNG可以直接促进 β 细胞皮下移植存活和功能。此外，差异基因的通路富集分析也发现LIP调节氧化磷酸化、mTORC1和呼吸链传递。Seahorse分析证实LIP改善 β 细胞线粒体代谢。因此， LIP预处理可能通过改善代谢作用增强 β 细胞皮下移植的存活和功能。

最后，作者在经过LIP预处理移植入雄鼠和雌鼠皮下的scRNA-seq结果中分析其作用的性别差异原因。结果发现TNF信号通路在雄鼠胰岛中显著增加。ChemPerturbDB表明黄体酮（progesterone）、催乳素（prolactin）、分泌素（secretin）和血清素（serotonin）可能作为TNF信号的抑制剂。体内实验证实，LIP联合血清素可以改善 β 细胞雄鼠皮下移植存活。另外，作者也发现雌鼠皮下胰岛相比于雄鼠的差异基因同样在组胺处理后上调。因此，作者将组胺和血清素加入LIP形成LIPHS组合。后续实验证实 LIPHS预处理显著促进雄鼠胰岛皮下移植的存活和功能。不仅如此，为了方便数据的利用，作者开发基于AI的ChemPerturbDB网站供后续用户基因表达分析、通路富集分析和高级富集分析，以辅助药物和治疗手段开发。

综上所述，这项研究通过ChemPerturb-seq和scRNA-seq等方法在体内外筛选到LPT+IGF1+PGE2（LIP）和LPT+IGF1+PGE2+Histamine+serotonin（LIPHS）预处理可以分别增强胰岛在雌鼠和雄鼠皮下移植的存活和功能，为提高临床胰岛移植成功率提出新的策略。同时，作者基于AI开发ChemPerturbDB网站供用户检索分析。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.06.002

制版人：十一

参考文献

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（*排名不分先后）